CNIO avastab seose haruldase aneemia vormi ja vähi vahel

Jornada Amigos del CNIO 2018 (Juuni 2019).

Anonim

Hispaania riikliku vähiuuringute keskuse (CNIO) teadlased Manuel Serrano juhtimisel on avastanud molekulaarsed mehhanismid, mis määravad Diamond-Blackfani aneemia (DBA) patsientidel vähiuuringuid. Selle saavutamiseks on nad loonud esimese loomamudeli, mis koondab inimestele sellist tüüpi aneemia põhijooned, sealhulgas vähijuhtuvuse suurt mõju. Ajakirjas Cell Reports avaldatud leidmine võib potentsiaalselt parandada selle haiguse praeguseid ravimeetodeid, mis on tõhusad hematoloogiliste häirete lahendamisel, kuid mitte suurema vähistõve vältimise takistamiseks.

Maksa histoloogiline osa hiirtel, kellel puudus RPL11. Kuldagregaadid vastavad mäestikule, mis omakorda näitab nende hiirte aneemiat.
Krediit: CNIO

DBA on haruldane aneemia tüüp, mis mõjutab 5 inimest miljoni kohta. Seda iseloomustavad verehäired, lühike kasv ja väärarendid südames, suus ja kätes. Varasemad vaatlusuuringud on näidanud, et ligikaudu 20% neist patsientidest tekib oma esimesel 46 eluaastal mitmesuguseid vähktõbe; eriti lümfoomid - veresoole kasvajad -, aga ka kindlad tuumorid nagu käärsoolevähk, osteosarkoom ja günekoloogilised vähid. Teiste uuringute käigus on välja töötatud loomamudelid, mis koondavad selle tüüpi aneemia tunnuseid, kuid mitte vähki eelsoodumust.

Nüüd on CNIO teadlased seda saavutanud, töötades RPL11 valgu abil. Nad on avastanud, et RPL11 osalise defitsiidiga hiirtel (st üks kahest geeni eksemplarist on vigane) kannatab mitte ainult punaste vereliblede ebaõiget põlvimist ja küpsemist (põhjustab aneemiat), vaid on samuti eelsoodumus lümfomageneesi suhtes lümfoomide areng.

MÕJU "GENOMEI KAITSE"

DBA patsientidel ilmnevad muutused ribosomaalsetes valkudes, need, mis kuuluvad ribosoomidesse, rakkude organellid, mis vastutavad valkude sünteesimise eest. Siiski, kui muud uurimisrühmad tekitasid mõnedes nendest valkudest mutatsioonidega loommudelid, ilmnesid need loommudelitel aneemiaga tüüpilised hematoloogilised häired - punaseid vereliblesid ei toodetud ega korralikult küpsed, kuid vähktõve eelsoodumus ei olnud teada. CNIO teadlased otsustasid töötada spetsiifiliselt ribosomaalse proteiiniga RPL11, et proovida selle funktsiooni loomulikku mudelit koondada ja need olid edukad.

Manuel Serrano, kes on uuringu läbi viinud, selgitab, miks nad valisid selle valgu suhtes keskenduda: "Rakud vajavad ribosoomide toimimist, et neid prolifereerida ja kasvatada, teadsime, et kui need organellid midagi valesti lähevad, töötab RPL11 lülitiga mis aktiveerib p53 geeni, et peatada rakkude proliferatsiooni ja tuumorite moodustamist, seda mehhanismi nimetatakse ribosoomi stressiks. P53 on üks siiani tuvastatud peamistest tuumori supressorgeenidest, nii et selle tähtsus vähi ennetamisel on viinud selle nimetuse saamiseni genoomi valvur.See oluline funktsioon pani meid mõtlema, et valk võib mängida olulist rolli DBA-ga patsientidel esineva vähivastase eelsoodumuse korral: kui RPL11 on muteerunud, kaotab see võimsuse p53 aktiveerimiseks, et vältida rakulise kahjustuse põhjustatud kasvajaid. "

Lisaks p53 kasvaja supresseerergeeni normaalse funktsiooni kahjustamisele suurendavad ka RPL11 mutatsioonid MYC onkogeeni, valku, mis ebanormaalselt kõrgetel tasemetel võib soodustada kasvajate arengut, tasemeid. "Usume, et DBA-s mõlemad tegurid suurendavad vähktõve arengut, " selgitab selle dokumendi uurija ja juhtiv autor Lucía Morgado-Palacín. "Üks järgmistest uurimisetappidest oleks kinnitada, et see p53 rünnak ja MYC kõrged tasemed esinevad ka sellist tüüpi aneemiaga inimestel põdevatel patsientidel."

DBA TERAPIDE PARANDAMINE

Kui uuringu tulemused kinnitavad inimestel, võib see olla Diamond-Blackfani aneemia raviks kvalitatiivne hüpe. "Praegu manustatakse neile kortikosteroide ja neid manustatakse vereülekannetest, mis ainult leevendavad aneemia sümptomeid, suurendades punaste vereliblede taset või läbivad luuüdi siirdamise, lõpliku ravi. Kuid ükski neist ravimeetoditest ei tegele Nendel patsientidel on täheldatud vähivastast eelsoodumust. Meie loomamudelil on väga kasulik uurida, kas mõni olemasolev vähiravim võib selle DBA omaduse vastu tõhus olla, "väidab CNIO teadur Gianluca Varetti, kes osales ka uuringus.