Hiir: teadlase parim sõber

Community Ecology II: Predators - Crash Course Ecology #5 (Juuni 2019).

Anonim

Nad pakuvad külalist välimust vähemalt pooltel meditsiiniliste uudiste tänasel teemal. Nad vastutavad paljude meditsiini suurimate läbimurrete eest, edendades meie arusaamist rinnavähist, ajukahjustusest, lapsepõlvest leukeemiat, tsüstilist fibroosi, malaariat, hulgiskleroosi, tuberkuloosi ja paljusid teisi haigusi.

Kindlasti ei saa hiirekese panust teadusse alahinnata.Kuid mida see tulevik on selle laboris?

Mõned allikad väidavad, et loomade teaduslikke uuringuid on kasutatud vähemalt 500 aastat eKr. Suurte 19. sajandi kuninganna Victoria - Briti impeeriumi monarh - on tähelepanuväärne esimese kuulsusega anti-vivisektsiooni kampaaniat ning selle perioodi maalid näitavad, et koertel on teaduslikud uuringud.

Siiski ei pöördunud teaduse tähelepanu alandlikule hiirele alles 20. sajandi alguses.

"Fancy hiir" siseneb laborisse

Aastal 1902, aeg, mis sai alguse populaarseks "väljamõeldud hiir" - spetsiaalselt kasvatatud hiirte lemmikloomad, mitte hoiuruumide nuhtlus - varajane geneetiline William Ernesti loss tutvustas oma laboratooriumi Harvardi ülikooli Cambridge'i MA-s.

Linna all töötavad geneetikud olid esimesed teadlased, kes mõistsid, kuidas indiimne, geneetiliselt homogeenne hiirte rida võib geneetilisele uuringule tohutult mõjutada. Sellel eesmärgil hakkasid nad hiirte kasvatama ja paljud tänapäeva laboratooriumides kasutatavad kaasaegsed hiiretüübid, näiteks sellised nimed nagu B6, B10, C3H, CBA ja BALB / c, võivad tuleneda nende teadlaste poolt kasvatatud ridadest.

Hiirtel ja inimestel jagatakse umbes 97, 5% nende töötavatest DNAdest.

Castle'i meeskond oli huvitatud peamiselt hiirte kasutamisest vähi geneetilise baasi demonstreerimisel, kuid geneetiliselt homogeensete hiirte oluline eelis oli see, et nad lubasid sõltumatutele teadlaste rühmadele esimest korda eksperimente teha sama geneetilise materjaliga.

Nüüd võib ühes maailmaosas asuvatest teadlaste meeskond otseselt võrrelda oma tulemusi teise meeskonnaga, ilma et nende tulemusi oleks loomade loomulik varieerumine häirinud.

California Biomedical Research Association väidab, et peaaegu iga meditsiiniline läbimurre viimase 100 aasta jooksul on otseselt seotud loomkatsetega. Kuid enamiku 20. sajandi jaoks ei olnud see hiir, mis oli meditsiiniteaduse eelistatav loomade subjekt, kuid puuvilja lendas ja hiljem - 1970. aastateks - ümaruss.

Nende liikide liikumine hiirte teaduslikeks katsetamiseks ajendas inimeste soovi ennast paremini mõista. Ühises geneetilises esiisis, mis ühendab kogu meie planeedil loomade elu, on puuvilja- ja ümmargusussid erinevad imetajatest 570 miljonile aastale tagasi.

Kuid erinevus hiirte ja inimeste vahelises imetajajoones oli suhteliselt hiljuti vaid 60-100 miljonit aastat tagasi.

Miks hiiri?

Hiirtel ja inimestel jagatakse umbes 97, 5% nende töötavatest DNAdest. Hiir oli esimene inimene, kellel ei olnud inimest, kellel oli genoom järjestatud, mis näitas, et inimese DNA-s on ainult 21 geen, millel puudub hiire DNA-ga otsene vastane, ja ainult 14 hiirtele omaseid geene, mida inimestel ei leidu.

Uuringud 1990-ndate alguses näitasid isegi, et inimgenoomi töötlemata koopia võiks olla üles ehitatud, purustades hiire genoomi 130-170 tükki ja ühendades need kokku teistsuguses järjekorras.

2013. aasta artikkel "Vestlus " hiire rollist 21. sajandi teaduses määratles kolm peamist eesmärki:

  • Et aidata arusaamist genoomi funktsionaalsetest osadest
  • Tegutseda inimhaiguste uuringute mudelitena
  • Toetada genoomsel teel põhinevate inimeste haiguste ravimeetodeid.

Selle artikli autorid ütlevad, et hiire peamine eeliseks on see, et kui inimese tervist määrab meie geenide ja ümbritseva keskkonna kombinatsioon - kus ka identsed kaksikud arendavad oma elu jooksul erinevaid meditsiinilisi histoone, võivad geneetilised muutused Laborilises hiirtes tuleb täpsemalt määratleda.

Laboratoorsed hiired elavad ka ainult 2 või 3 aastat, andes teadlastele võimaluse uurida ravi või geneetilise manipuleerimise mõju kogu eluea kestel või isegi mitme põlvkonna jooksul, mis ei ole inimeste jaoks teostatav.

Kuidas saab parandada hiire uuringuid inimeste elu paremaks päästmiseks?

Hiljuti on hiired olnud pealkirjades, sest nende väärtus meditsiinilistes uuringutes on värskelt arutatud.

Meditsiinilised uudised Täna teatasid uuringust, milles kasutati 21. sajandi laboratoorseid meetodeid 1993. aasta kurikuulusfaasi 2 kliinilises uuringus, kus fialuriidiini võtmise tulemusena surid viis inimest.

Fialuridiin oli varem läbinud prekliinilised toksikoloogilised testid hiirtel, rottidel, koertel ja primaatidel, kus puudus toksiline toime maksale, ning need olid heaks kiidetud inimestele katsetamiseks. Siiski on teadlaste jaoks teadmata, et nukleosiidide transporteri mehhanism toimib inimestel erinevalt kui teistes loomades. Selle tulemusena surid kliinilises uuringus viis inimest maksapuudulikkusest ja veel kaks ellujäänud, kuid vajavad erakorralise maksa siirdamist.

Suur rahvusvaheline projekt üritab katkestada omakorda hiire genoomi iga geeni, et dokumenteerida iga katkemise mõjud.

Uue uuringu taga olevad teadlased soovisid näha, kas "kimäärsed hiired" oleksid võinud tuvastada fialuriidiini hepatooksilisuse, kui neid oleks kasutatud ravimi algse toksikoloogilise testiga. Kimäärsed hiired on hiirtel, kellel on mõned inimrakud. Sellisel juhul asendati hiired 90% nende maksa rakkudest inimese maksarakkudega.

Uurijad leidsid, et kimäärsed hiired avaldasid 1993. aastal uuringus inimestele samu sümptomeid. Kui neid hiiri kasutati fialuriidiini prekliinilistes uuringutes, siis oleks kliinilise uuringu inimestel surma saanud.

Meditsiiniliste uudiste rääkimine Täna õpetaja autor Dr. Gary Peltz nõudis Toidu- ja Ravimiametilt (FDA), et selline edasiminek narkootikumide hindamise paremaks integreerimiseks ohutuse suurendamiseks.

"See paber kujutab endast kimäärse hiireväli pöördepunkti, " ütles ta meile. "See annab esimese selge tõestuse, et kimäärsete hiirtega läbi viidud uuringud võivad parandada ravimite ohutust, mis sel juhul oleks ära hoidnud inimtegevusest tingitud toksilisuse põhjustatud tragöödia."

Geenide inimese haiguste vorme võib sisestada ka hiire genoomi, et replitseerida Alzheimeri tõve, rasvumuse, diabeedi, verevigade, immuunprobleemide, neeruhaiguste, vähivormide, neuroloogiliste häirete ja paljude muude haigusseisundite spetsiifilisi aspekte. Organisatsioonid, näiteks Austraalia fenomenika võrk, koondavad praegu hiirte kogumit, mis kujutavad endast inimestele haigusi põhjustavate geneetiliste variatsioonide täielikku spektrit.

Lisaks püüab hiiglaslik kooskõlastatud rahvusvaheline projekt katkestada omakorda hiire genoomi iga geeni, dokumenteerida iga häire mõju ja hinnata selle tagajärgi inimestele.

Dr Michael Dobbie, Australian Phenomics Network, selgitab selle projekti eeliseid:

"See individuaalne meditsiin, mis pakub täpseid diagnoose ja terapeutilisi sekkumisi, saab selle reaalsuse saavutamiseks reaalsuseks ainult siis, kui meil on olemas kõrge eraldusvõimega mudelid, näiteks hiired, mis on muutunud, et täpselt imiteerida haigusseisundit individuaalselt. Meditsiinilise tähtsusega "avatari" hämmastav unistus on nüüd jõukohane ja hiire poolt pakutav võimas geneetiline tööriistakast on selle eesmärgi jaoks otsene tee. "

Kuigi sellised suured uurimisprojektid nagu hiire meditsiinilises uuringus näitavad hilisemat tulevikuväljavaadet, on uued uued uuringud leidnud hiire mudeli suutlikkust.

Võimalik, et kõige üllatavam on viimane ilmutus, et hiire uuringute tulemusi võib teadlaste sugu segi ajada. Kanadas Montrealis McGilli ülikooli teadlaste uuring kinnitas, et mõnede anekdootide tõestused olid näidanud, et laboril hiirte ja rottide stressi esineb meestel, kuid mitte naissoost teadlastel, kes võivad tulemusi moonutada.

Hiljuti ignoreeriti hiljuti soolist ja hiire katsetust puudutavat argumenti, mis käsitlevad teaduse eelistamist peamiselt isastel hiirte kasutamisel laborikatsetes. Traditsiooniliselt peeti emaste hiirte östatsükli tsüklit, mis segi uurimistulemused viisil, mida on raske kontrolli all hoida, nii et umbes viis korda rohkem isaseid hiiri kasutatakse eksperimentides naissoost hiirtega.

Kuid seda eeldust on nüüdseks edukalt vaidlustanud teadlased ja feministlikud rühmad, kes märgivad, et emased - mitte meeste erinevad näited - võivad meessoost patsientidel metaboliseerida erineval määral erinevaid ravimeid, mis võib põhjustada väga erinevaid ravivastuseid ei saa ennustada, kui prekliiniline uuring piirdub isastele hiirtele.

Sellel kuul teatasid riiklikud tervishoiuasutused (NIH), et see sugupoolte vahetus hiire uuringutes peab lõppema ja uued poliitikad, mis reguleerivad loomade soolist valikut uuringutes, avaldatakse oktoobris.

Kas loomkatsed varsti muutuvad minevikku?

Hiirte mudeli puuduste aruandes on mõnede teadlaste ja loomade õiguste rühmad kritiseerinud, et looma katsetamine - lisaks eetiliste probleemide esitamisele loomade ravimisel - on ebausaldusväärne teadus.

Eelmisel aastal käivitas Popular Science teos, milles väidetakse, et 90% loomkatsete läbinud ravimitest ei õnnestu inimpatsientidel (ressurss ei ole enam saadaval aadressil www.popsci.com) ebaõnnestumiseks liikide geneetiliste erinevuste otsese tulemusena. Artiklis tuuakse ka väljakutse, et inimrakkude kasutamine osana toksikoloogilistest testidest, mitte loomade subjektidest, on märgiks, et inimpetsiifilised uuringud võivad varsti asendada loomamudelid.

Mõned aruanded viitavad sellele, et 90% loomkatsete läbinud ravimitest ei õnnestu inimtegevuses liikide geneetiliste erinevuste tõttu.

"On mitmeid põhjuseid, miks lihtsustatud väide, et 90% loomkatseid läbivatest ravimitest inimkatsetes ei õnnestu, ei jääks kontrolli alla, " rääkis professor Ruth Arkell Austraalia riiklikust ülikoolist, kes on enne kirjutanud laialdaselt hiire uuringutest meid. "Üks äsja arenev tunnustus on see, et meie piiratud teadmised inimeste haigustest on varem põhjustanud patsientide rühmitamist kliiniliste uuringute jaoks sobimatuteks viisideks."

Prof. Arkell selgitab, et näiteks vähktõve uurimisel leiti näiteks erinevatest klassidest teadaolevad vähid koos, mis tähendab, et insenergieeritud hiired reageerivad positiivselt ravimite ravile, mis on suunatud teatud mehhanismidele, mida teadlased otsivad, kuid need ravimid ei peaks olla kasulikud inimestel. Probleem on teaduslik valesti klassifitseerimine, mitte hiiremudeli probleem iseenesest.

2012. aastal teatas NIH, et nad kaotavad šimpansid eksperimente. USA on üks kahest maailma riigist (teine ​​Gabon), kes ikka veel eksperimenteerivad šimpanse - loom, kellel on inimesi, kellel on meie DNA alla 99%. See on loonud loomulikest eksperimentidest mõne üldisema loobumise, kuna ilmnevad uued tehnoloogilised uuendused, mis võimaldavad kõrgemat kliinilist täpsust, ilma et sellega kaasneks eetiline dilemma.

Loomkatsete kavandatud alternatiivid on hiljuti tekitanud intensiivseid spekulatsioone. Nende hulgas on tüvirakkudest laboris kasvatatud inimorganite testimise potentsiaal, nagu kunstlik nahk, mille Ühendkuningriigi King's College London avaldas eelmisel kuul.

"Loomade kasutamine testimiseks on väga kulukas ja paljudel juhtudel ei anna olulisi tulemusi, mida saaks inimestele ohutult ekstrapoleerida, " ütles Meditsiiniteatistele täna Dr Dusko Ilic, kes juhtis kunstlikku nahaprojekti.

"Meie mudelit saab genereerida indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest piiramatu arvuga ja kõik üksused on geneetiliselt identsed, mis muudab võrdluse lihtsamaks ja vähem altid vigadele, " selgitab dr Ilic, lisades, et tüvirakke saab genereerida nahad haigus, mis võimaldab uute ravimite testimist haiguse spetsiifilistes rakkudes saadud epidermis.

Veel üks suuremahuline areng on saadaval bioloogiliselt inspireeritud tehnika Harvardi Wyssi Instituudi poolt algatatud biochipide kujul. Need seadmed jäljendavad inimese organite funktsioone, nagu kopsud, süda, neerud ja sooled. Iga "kiip" on inimese elusrakkude ja mikrofluidide tehnoloogia kombinatsioon.

Ravimitootja AstraZeneca on Wyssiga partneriks ravimite uuringutes kasutatavate kiibide kasutamisel ning NIH, FDA ja USA Defense Advanced Research Projects Agency on investeerinud kiibide arendamise kiirendamiseks 150 miljonit dollarit.

Medical News Täna rääkis Michael Renardi organisatsiooni "Organovo", kes on teerajajaks bioptrintide kasutamisele. Organovo arendab välja uimastite testimise ja meditsiiniliste uuringute jaoks mitmeid inimese kudede haiguste mudeleid.

Nende koopiad, mis on ette nähtud looduslike kudede rakuarhitektuuri loomisel, on säilitanud organilaadsed funktsioonid kuni 40 päeva, mis on läbimurre, mida mõned on kirjeldanud toksikoloogia katsetamise verstapostiks.

Kuigi Renard rõhutas, et Organovo biopõhiste trükkimiste eesmärk ei ole mitte katsetada loomkatseid, oli ta seda öelnud ettevõtte poolt pakutava inimpetsiifilise koe uurimise eeliste kohta:

"Funktsionaalsed inimese koe mudelid säilitavad lubaduse lisada ravimi kandidaadile konkreetne inimteave, luues andmeid kontrollitud kogu inimese mikrokeskkonnast keerukuse tasemel, mis imiteerib inimese kudede koostist ja käitumist in vivo.

Mis tahes uudse mudeli eesmärk, mis tutvustatakse ravimi avastamise protsessile, on prognostilise väärtuse ja translatsiooniteaduse parandamine laboris täheldatute vahel ning seda, mida täheldatakse inimkatsetes ja inimeste ravimisel. "

Kas see, kas need uued tehnoloogiad vähendavad teaduslikku vajadust loomamudelite järele, on veel nähtavad. Uimastite testimine hiirtel ja muudel loomadel võimaldab teadlastel jälgida, kuidas ravim interakteerub täieliku vereringesüsteemiga, sealhulgas selle mõju, mida see võib avaldada erinevatel elunditel, kuna see pumba ümber elava keha - eelis, et need modulaarsed süsteemid ei saa praegu konkureerida.

Tõenäoliselt kasvab laboratoorsete hiirte uute joontega, mida toodetakse üha kasvavas tempos, tundub, et - paremaks või halvemaks - hiir jääb tõenäoliselt mõneks ajaks laborikomplektideks.